Что, если уморить рак голодом?

В начале 20-го века, немецкий биохимик Отто Варбург верил, что раковые опухоли можно вылечить путем истощения их источника энергии. До сих пор еще никому не удалось опровергнуть его идею.

Рак и морские ежи – что между ними общего?

Невероятно, но современная история исследования рака начинается с морских ежей. В первом десятилетии 20 века немецкий биолог Теодор Бовери обнаружил, что если оплодотворить яйца морских ежей не одним, а двумя спермиями, то некоторые из клеток в конечном итоге будут иметь нарушения в наборе хромосом и не смогут правильно развиваться. Еще до возникновения современной генетики, Бовери знал, что раковые клетки, как и измененные клетки морских ежей, содержат неправильные хромосомы; он предположил, что, чем бы ни был вызван рак, это каким-то образом влияет на хромосомы.

В наши дни именно Бовери известен как первооткрыватель природы рака, но другой немецкий ученый, Отто Варбург, изучал клетки морских ежей примерно в тоже время, что и Бовери. Его исследование тогда было расценено как крупный прорыв в нашем понимании рака. Однако в последующие десятилетия открытие Варбурга почти полностью пропало из "онко хроник", его вклад считался столь незначительным, что упоминания о нем исчезли и из учебников.

В отличие от Бовери, Варбурга не интересовали хромосомы морских ежей. Вместо этого Варбург сосредоточил внимание на энергии, получаемой клетками – на том, что способствовало их росту.

Со временем Варбург переключился с морских ежей на опухолевые клетки крыс. В 1923 году он уже знал, что клетки морских ежей с ростом существенно увеличивают потребление кислорода, поэтому ожидал увидеть тот же эффект у крыс. Вместо этого раковые клетки, подпитывая собственный рост, поглощали глюкозу (сахар в крови) в громадных количествах и усваивали ее, обходясь без кислорода. Это не имело никакого смысла. Реакции, вызванные поглощением кислорода, гораздо более эффективны в планепреобразования питательных веществ в энергию, а раковым клеткам было доступно много кислорода. Однако когда Варбург проводил дополнительные эксперименты, в том числе и на человеческой опухоли, он каждый раз получал один и тот же результат.

Раковые клетки любят глюкозу

Это открытие впоследствии было названо эффектом Варбурга, который встречается примерно в 80% случаев онкологических исследований. Это настолько распространенное явление для раковых опухолей, что при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая является важнейшим инструментом для определения стадии развития и диагностики рака, томограф просто выявляет места, где клетки поглощают глюкозу в излишних количествах. В большинстве случаев, чем больше глюкозы потребляют клетки, тем хуже состояние пациента.

В годы, последовавшие за этим важным открытием, Варбург убедился, что эффект, названный его именем, возникает вследствие того, что клетки теряют возможность правильно использовать кислород, поэтому проявление дефектов клеточного дыхания, по сути, является начальной точкой развития рака. Эта теория, которую Варбург так и не смог доказать, хотя и верил в нее до самой смерти в 1970 году, стала предметом бесконечных споров в 50-х. Но в какой-то момент споры прекратились.

В 1953 году Джеймс Уотсон и Френсис Крик по кусочкам собрали структурную модель молекулы ДНК и обозначили этим эпоху триумфа молекулярной биологии с генно-ориентированным подходом к исследованию рака.

В последующие десятилетия ученые рассматривали рак как болезнь, вызванную мутацией генов, которая приводит к активному делению и распространению раковых клеток. Метаболические катализаторы, исследованию которых Варбург посвятил остаток своей карьеры, стали восприниматься, как «хозяйственные ферменты» – необходимые для жизнедеятельности клетки, но не имеющие значения для более глубокого исследования рака.

Томас Сейфрид Биолог, Бостонский колледж

Это было словно бегство. Варбурга отбросили, как горячую картошку. Были все основания считать, что Варбург оставил важнейший след в истории исследований рака. (Как сказал мне Доминик Д’Агостино, доцент Медицинского университета колледжа Южной Флориды: «В учебнике, по которому мои студенты изучают биологию рака, нет и упоминания о метаболизме раковых клеток».)

Однако в последние пять лет, произошло нечто неожиданное: те самые хозяйственные ферменты снова стали одной из самых перспективных составляющих в исследовании рака. Сейчас ученые стали задаваться вопросом: может ли метаболизм стать долгожданной ахиллесовой пятой рака? Попросту слабым местом болезни, проявляющейся во множестве различных форм.

Как правило, в каждом отдельном случае наблюдается множество раковых мутаций. Однако существует определенный набор способов, с помощью которых организм может поддерживать рост клеток. Раковые клетки прибегают к тем из них, которые не используются здоровыми клетками.

Ученые, стоящие в авангарде возрождения идей Варбурга, возлагают свои надежды на то, что можно замедлить и даже остановить рост опухоли, если прервать одну или большинство химических реакций, которые используют клетки для активного размножения и при этом заставить клетки голодать от недостатка питательных веществ, в которых те отчаянно нуждаются.

Даже Джеймс Уотсон, один из отцов молекулярной биологии, убежден, что ориентированность на метаболизм – более перспективный подход для современных исследований рака, нежели генно-ориентированные методы.

В его кабинете в лаборатории в Колд-Спринг-Харбор на Лонг Айленде 88-летний Уотсон, сидя за одним из первых набросков структуры ДНК, сказал мне, что выявление генов, вызывающих рак, «в высшей степени бесполезно», а убежденность в том, что расшифровка последовательности молекулы ДНК продлит вам жизнь ― это «губительная иллюзия». Уотсон заявил, что если бы он занялся исследованием рака в наши дни, то посвятил бы себя биохимии, а не молекулярной биологии.

Джеймс Уотсон Выдающийся биолог, нобелевский лауреат, один из первооткрывателей структуры ДНК

Я никогда не задумывался о подобном, но два месяца назад я узнал о цикле Кребса (ред.: химические реакции, с помощью которых клетка получает питательные вещества. Эти реакции знакомы большинству студентов-биологов). Сейчас я понимаю, что должен об этом задуматься.

Отто Варбург и его лекарство от рака

Родившись в 1883 году в знаменитой семье Варбургов, Отто Варбург воспитывался как будущий вундеркинд от науки. Еще задолго до смерти Варбург был признан одним из величайших биохимиков 20 века, человеком, чьи открытия стали ключевыми не только в области исследования рака, но также в сфере понимания природы фотосинтеза и дыхания клеток. В 1931 году он стал лауреатом Нобелевской премии за свою работу о дыхании и еще дважды на нее выдвигался – оба раза за разные открытия. Согласно отчетам, он должен был снова удостоиться ее в 1944 году, но нацисты запрещали немецким гражданам принимать премию.

Тот факт, что во время Второй мировой войны Варбург имел возможность жить в Германии и заниматься своими исследованиями несмотря на еврейские корни и, по всей вероятности, гомосекcуальность, говорит о том, что в первой половине 20 века Германия была сильно озабочена проблемой рака.

В то время рак был распространен в Германии шире, чем в любой другой стране. По словам Роберта Проктора, историка из Стэнфорда, рост числа раковых больных в Германии 20-х годов явился «большим позором». Предполагается, что некоторые члены нацистского правительства, включая Гитлера, испытывали особый страх перед этой болезнью; Гитлер и Геббельс находили время обсудить новые достижения в исследовании рака за несколько часов до вторжения в Советский Союз. Достоверно неизвестно, был ли Гитлер лично осведомлен об исследованиях Варбурга, однако один из бывших коллег Варбурга упоминал несколько источников, согласно которым люди из «окружения Гитлера» были убеждены, что «Варбург – единственный ученый, который однажды будет способен создать лекарство от рака».

Несмотря на то, что многие ученые еврейского происхождения в 30-х годах покинули Германию, Варбург предпочел остаться. По словам его биографа, лауреата Нобелевской премии биохимика Ханса Кребса, с которым они работали в одной лаборатории, «наука была главным переживанием» взрослой жизни Варбурга, «подавляя все прочие чувства». Кребс рассказывает, что Варбург потратил годы на создание команды специально обученных специалистов, умеющих проводить эксперименты, и опасался, что выполнение его миссии по борьбе с раком будет значительно затруднено, если ему придется начинать всё сначала. Однако по окончании войны он уволил всю команду, подозревая своих людей в том, что они докладывали в Гестапо о его критическом отношении к Третьему рейху. Судя по всему, отчаянное решение Варбурга остаться в нацистской Германии было вызвано его необыкновенным самолюбием. (Когда он узнал о присуждении ему Нобелевской премии, то прокомментировал это так: «Давно пора».)

«Скромность не относилась к числу добродетелей Отто Варбурга», – говорит Джодж Клейн, 90-летний исследователь рака из Каролинского института Швеции. Однажды, когда Клейн был еще молодым человеком, его попросили отослать образцы раковых клеток в лабораторию Варбурга. Годами позже начальник Клейна обратился к Варбургу с рекомендацией в пользу Клейна. «Джордж Клейн сделал очень важный вклад, – ответил Варбург, – он прислал мне образцы клеток, с помощью которых мне наконец удалось победить рак». Клейн также вспоминает лекцию Варбурга в Стокгольме в 1950 году, которую тот давал на 50-летнюю годовщину учреждения Нобелевской премии. Нарисовав на доске четыре диаграммы, описывающих эффект Варбурга, он объявил аудитории, будто это все, что необходимо знать о биохимии рака.

Варбург был настолько упорным, что отказался использовать слово «митохондрия» даже после того, как оно было принято в качестве названия для крохотных структур, вырабатывающих энергию, питающую клетки. Вместо этого Варбург настаивал на том, чтобы называть их «гранами» – этот термин он придумал, когда идентифицировал такие структуры как место, где происходит клеточное дыхание. Мало что могло бы расстроить его больше, чем мысль о том, что нацистские отморозки выгонят его из прекрасного Берлинского института, спроектированного в стиле загородного поместья и построенного специального для него. После войны с Варбургом связались русские и предложили создать новый институт в Москве. Кляйн вспоминает, что Варбург с гордостью рассказывал им, что ни Гитлеру, ни Сталину не удалось тронуть его. Как Варбург объяснил своей сестре, «Ich war vor Hitler da» – «Я был здесь до Гитлера».

Отто Варбург Химик, нобелевский лауреат в области исследований связи кислорода и рака

Представьте два двигателя, один из которых приводится в действие полным, а другой – неполным сгоранием угля. Человек, который ничего не знает о двигателях, их строении и назначении, может понять, в чем разница. Он может, к примеру, понюхать его.

«Полное сгорание угля» в аналогии Варбурга представляет собой дыхание. «Неполное сгорание», обращающее питательные вещества в энергию без участия кислорода известно как ферментация. Ферментация приходит на подмогу, когда кислород не может достичь клеток достаточно быстро, чтобы удовлетворить потребность. (Наши мускулы используют ферментацию, когда мы испытываем интенсивные физические нагрузки.)

Варбург подумал, что из-за дефектов пораженные раком клетки теряют способность использовать респирацию, однако теперь ученые согласны, что это предположение ошибочно. Растущую опухоль можно представить как строительную площадку, и, как сейчас объясняют ученые, эффект Варбурга «открывает ворота» для все увеличивающегося количества грузовиков со строительными материалами (в форме молекул глюкозы), чтобы создавать «дочерние» клетки.
Даже если эта теория может объяснить причины эффекта Варбурга, она все еще оставляет нерешенным вопрос о том, что именно толкает клетку на путь к эффекту Варбурга и раку.

Ученые из ряда лучших онкологических больниц страны возглавили кампанию по возобновлению изучения эффекта Варбурга, надеясь найти ответ. Эти исследователи, в большинстве своем молекулярные биологи по образованию, обратились к проблемам метаболизма и эффекту Варбурга, потому что их собственные исследования привели каждого из них к одному и тому же выводу: ряд генов, вызывающих рак, долгое время известные за их роль в клеточном делении, также регулируют процесс потребления клеткой питательных веществ.

Крэйг Томпсон, президент и исполнительный директор Ракового центра имени Слоуна Кеттеринга, является одним из самых ярых сторонников такого обновленного фокуса на метаболизме. Согласно приводимой Томпсоном аналогии, эффект Варбурга можно воспринимать как социальный провал: расторжение договора одноклеточных организмов об обмене питательными веществами, подписанного, когда они объединили силы и стали многоклеточными организмами. Его исследование показало, что для питания клеткам необходимо получать сигналы от других клеток, точно так же, как при делении. Томпсон выдвинул предположение, что если ему удастся определить, какие мутации влияют на чрезмерное употребление клеткой глюкозы, это позволит в значительной степени объяснить, как в клетке начинает развиваться эффект Варбурга и рак в целом. Но поиски таких мутаций не привели Томпсона к абсолютно новому открытию.

По словам Томпсона, с того момента как активность этих белков подавляется, клетка больше не реагирует на сигналы о питании, поступающие от других клеток; вместо этого она «объедается» глюкозой. Томпсон выяснил, что может вызвать «полный эффект Варбурга» всего лишь путем помещения активированного белка АКТ в здоровую клетку.

Когда это происходит, клетка начинает делать то, что сделал бы любой одноклеточный организм в присутствии еды: она начинает поглощать как можно больше и старается создать как можно больше своих копий.

Когда Томпсон рассказывает о своем исследовании школьникам старших классов, он показывает им слайд с плесенью, которая расползается по куску хлеба. Заголовок слайда «Твой первый эксперимент по изучению рака» напоминает о наблюдении Варбурга, которое показало, что клетки будут осуществлять ферментацию почти с такой же скоростью, как беспрестанно растущие дрожжевые грибы.

В то время как Томпсон придал новый смысл роли АКТ, Чи Ван Данг, директор Ракового центра им. Абрамсона в Университете Пенсильвании, помог миру онкологии по-настоящему оценить то, как один в значительной степени изученный ген может весьма существенно повлиять на метаболизм опухоли.

Открытие Чи Ван Данга

В 1997 году Данг стал одним из первых ученых, объединивших научные сферы молекулярной биологии и клеточного метаболизма, когда продемонстрировал, что МУС (ген, который кодирует белок, связывающийся с ДНК и являющийся фактором транскрипции) – так называемый регуляторный ген, известный своей ролью в пролиферации клеток — напрямую нацелен на фермент, который может запустить эффект Варбурга. Данг вспоминает, как другие исследователи скептически относились к его заинтересованности вспомогательными ферментами, но он не сдавался, потому что понял важность следующего факта: раковые клетки не могут перестать есть.

В отличие от здоровых клеток, у растущих раковых клеток отсутствуют внутренние цепи обратной связи, которые созданы для запасания ресурсов в случаях отсутствия еды.

Как выразился Данг, они «подсели на питательные вещества». Если они не могут поглотить достаточно, то начинают умирать.

Такая зависимость от питательных веществ объясняет, почему перемены в обмене веществ встречаются так часто и имеют обыкновение появляться впервые тогда, когда клетка начинает становиться раковой: дело не в том, что другие нарушения не могут появиться раньше, а в том, что, если это происходит, у зарождающихся опухолей нет доступа к питательным веществам, необходимым для их роста. Данг приводит аналогию с командой рабочих, пытающихся построить здание: «Если вы пытаетесь собрать стену из кирпичей, но у вас не хватает цемента, она неизбежно обвалится».

Терапевтические методы, основанные на изучении метаболизма, имели впечатляющие успехи. Компания Agios Pharmaceuticals, среди основателей которой и сам Томпсон, в настоящий момент тестирует препарат, применяемый в случаях острого миелоидного лейкоза, когда другие методы лечения были неэффективны. Препарат ингибирует мутировавшие элементы метаболического фермента IDH 2 (изоцитрат дегидрогеназы).

Клинические испытания показали, что почти у 40% пациентов с данным видом мутации наблюдается по меньшей мере частичная ремиссия.

Ученые, работающие в лаборатории под руководством Питера Педерсена, профессора биохимии в Университете Джона Хопкинса, выяснили, что соединение, известное как 3-бромпируват, может блокировать энергообразование в раковых клетках и, по крайней мере в крысах и кроликах, полностью нейтрализовать рак печени на поздней стадии. (Испытания препарата еще не начались.) Одновременно с этим в Пенсильванском университете Данг с коллегами пытаются заблокировать множественные пути обмена. У мышей двухаспектный подход позволил уменьшить некоторые опухоли без изнуряющих побочных эффектов. Данг больше надеется не на поиск полного исцеления, а скорее на появление возможности удерживать рак в рамках «спокойного вялотекущего состояния», вроде того, как в наши дни поступают с гипертонией.

Варбург тоже принимал во внимание тот факт, что зависимость опухоли от постоянного потока питательных веществ в конце концов может оказаться ее фатальной слабостью. Спустя долгое время после открытия эффекта Варбурга, он продолжил изучать энзимы, вовлеченные в процесс ферментации, и исследовать возможность ее блокировки в раковых клетках. Тогда перед Варбургом, как и перед современными исследователями метаболизма, стояла одна и та же проблема: рак — невероятно стойкий противник. Выяснилось, что блокирование одного пути обмена веществ в некоторых случаях замедляет или даже останавливает рост опухоли, но она, как правило, находит другие пути. Данг объясняет возможность использования раком других первичных источников энергии: «Мы блокируем глюкозу, они используют глутамин. Мы блокируем и то, и другое, а они могут переключиться на жирные кислоты. Мы еще не знаем всего».

Возможно, самый перспективный метаболический препарат для лечения рака на протяжении десятилетий находился у всех на виду. Этот препарат, метформин, уже широко применяется для понижения уровня глюкозы в крови у диабетиков (в 2014 году в США было выписано 76,9 млн рецептов). В последующие годы, скорее всего, метформин будут использовать для лечения рака или, по крайней мере, для профилактики развития некоторых его разновидностей.

Ввиду того, что метформин способен влиять на ряд путей обмена веществ, точный механизм достижения им противораковых эффектов остается предметом споров. Однако результаты множества эпидемиологических исследований поразительны. У диабетиков, принимающих метформин, рак развивается со значительно меньшей вероятностью, чем у больных сахарным диабетом, не принимающих данный препарат; даже в случае развития онкологического заболевания вероятность летального исхода у первой группы по-прежнему значительно меньше.

К концу своей жизни Варбург становился все более и более одержим своей диетой. Он верил в то, что появление рака можно предотвратить, и считал, что добавление химикатов в пищу и сельскохозяйственные продукты может провоцировать рост опухолей, так как это вредит процессу дыхания. Он не ел хлебобулочные изделия, если они не были приготовлены у него дома. Он пил молоко, взятое у коров определенной породы, и использовал центрифугу в своей лаборатории для производства собственных сливок и масла.

Маловероятно, что личная диета Варбурга станет путем предотвращения рака. Но восстановление организма «по Варбургу» позволило исследователям разработать гипотезу о том, что питание, связанное с ожирением и эпидемией сахарного диабета (в частности, питание с высоким потреблением сахара, приводящее к постоянно повышенному уровню инсулина) в числе прочего может вызвать в клетках эффект Варбурга и в дальнейшем рак.

Вопросы, ответы, комментарии